Farmaceutyczny Azilsartan Medoxomil CAS 863031-21-4 na nadciśnienie

Medoksomil Azilsartan (Edarbi), antagonista receptora angiotensyny II, został zatwierdzony przez amerykańską FDA w lutym 2011 roku do leczenia nadciśnienia tętniczego u dorosłych.Odkrycie azilsartanu było wynikiem wysiłków chemii medycznej, których celem było zidentyfikowanie ARB z innym izosterem kwasu karboksylowego niż te znajdujące się w ARB sprzedawanych na rynku.Kilka sprzedawanych ARB wykorzystuje grupę tetrazolową jako izoster kwasu karboksylowego.Podejście chemii medycznej, które doprowadziło do uzyskania azilsartanu, obejmowało zastąpienie tego powszechnie stosowanego tetrazolu grupą 5-okso-1,2,4-oksadiazolową.Azilsartan można zsyntetyzować przez sprzęganie Suzuki kwasu p-toliloboronowego z 2-bromobenzonitrylem, a następnie bromowanie grupy metylowej.Bromek jest przemieszczony w celu wprowadzenia zabezpieczonego 2-etoksy-1H-benzo[d]imidazolo-7-karboksylanu.Grupę cyjanową przekształca się w hydroksyloamidynę, a następnie poddaje się reakcji z chloromrówczanem alkilu i wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji z wytworzeniem pierścienia 5-okso-1,2,4-oksadiazolu.Kwas jest następnie odbezpieczany i przekształcany w prolek.Macierzysty, azilsartan, został dokładnie scharakteryzowany in vitro i porównany z innymi dostępnymi na rynku antagonistami AT1 olmesartanem, walsartanem, telmisartanem, irbesartanem i kandesartanem.Stwierdzono, że Azilsartan jest silnym (IC50=2,6 nM), selektywnym, odwrotnym agonistą receptora AT1.Na podstawie doświadczeń z wypłukiwaniem stwierdzono, że Azilsartan ma powolną dysocjację od receptora, a zatem jest charakteryzowany jako nie do pokonania antagonista.